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TLR7 gain-of-function genetic variation causes human lupus.

撰寫：林口長庚風濕過敏免疫科主治醫師 #蕭朝陽醫師

紅斑性狼瘡(Systemic lupus erythematosus)是一種免疫失調進而造成全身器官遭受自我免疫系統攻擊的全身性自體免疫疾病。類譯受體(Toll like receptor, TLR)是人類免疫系統的重要一環(多數免疫細胞皆有類譯受體TLR，進而感知病原體而觸發免疫反應)，其中例如TLR7可以感知病毒的單鏈RNA並且結合於鳥苷(guanosine)進一步活化免疫細胞。過去研究已經有許多證據顯示一些自體免疫疾病患者發病機制可能源自TLR 7訊號過強，但是目前仍缺乏確切證據能夠證明TLR7基因遺傳變異會引起紅斑性狼瘡。

日前Nature雜誌發表一篇論文，論文內容主要是在描述並且證明人類可能由於”TLR 7基因遺傳變異”進而增強TLR 7的功能，進而造成紅斑性狼瘡的疾病表現。論文中描述了一個幼年發病的紅斑性狼瘡患者在TLR7基因上有點突變(或稱錯義突變)，以下簡稱TLR7Y264H，具有嚴重的紅斑性狼瘡疾病表現(當然，論文中也描述了其他狼瘡患者的它種基因突變與疾病的關聯性);論文中證實TLR7Y264H的基因變異可以選擇性的增加免疫細胞對鳥苷(guanosine)與環磷酸鳥苷2',3'-cGMP的親和性，並且透過動物實驗證實除了人類以外，老鼠TLR7Y264H的基因變異一樣可以造成老鼠紅斑性狼瘡的疾病表現。論文提到，每當TLR7的訊息傳遞路徑增強，可以造成本來已經被活化的B細胞異常延長的存活現象，並且這種延長存活現象可能是來自於B細胞內源性的免疫刺激訊號，在實驗中可以觀察到CD11c+以及生發中心的B細胞數量都持續累積增加。至於濾泡以及濾泡外的輔助性T細胞雖然數量也增加，但可能來源於細胞外源性的免疫刺激訊號。實驗觀察到TLR7的訊息傳遞下游蛋白-MyD88若先天缺乏，就不會有異常久的B細胞存活也不會觀察到其他紅斑性狼瘡的疾病表現。儘管TLR7Y264H老鼠有顯著的淋巴器官生發中心形成現象，但是若實驗設計令淋巴器官生發中心缺乏，卻仍可以觀察到自體免疫現象，這代表TLR7Y264H老鼠體內異常的B細胞應該是來源自淋巴器官生發中心以外的位置。綜上所述，透過這篇Nature論文的實驗結果我們可以得知--增強的TLR7訊息傳遞路徑以及含鳥苷的細胞內源性配體可能是造成人類紅斑性狼瘡發病的重要病理機轉之一。

這篇研究結果提示了我們，對於紅斑性狼瘡這個疾病而言，未來可以針對TLR7訊息傳遞路徑—例如以TLR7或MyD88作為標靶，抑制訊息傳遞路徑，來發展新型藥物。

參考資料:

1.Brown, G. J., Cañete, P. F., Wang, H., Medhavy, A., Bones, J., Roco, J. A., ... & Vinuesa, C. G. (2022). TLR7 gain-of-function genetic variation causes human lupus. Nature, 605(7909), 349-356.

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