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林口長庚醫院風濕過敏免疫科主治醫師 #方耀凡醫師

Covid-19大流行期間類風濕關節炎病患使用莫須瘤(Mabthera)是否會減弱Covid-19疫苗保護力？

近兩年來因為Covid-19大流行，類風濕關節炎病患最常問風濕科醫師的問題，相信多數都和新冠病毒感染和新冠疫苗有關，類風濕關節炎病患原本就會增加感染的風險，而不同種類的生物製劑應用在中重度類風濕關節炎患者也可能增加其感染風險，以目前細胞激素抑制的生物製劑在學理上覺得對免疫疾病及疫苗療效的影響較小，但是針對細胞抑制的生物製劑就會被大家放大檢視，而其中最被大家討論的也就是莫須瘤，而讓大家會有所顧慮的第一點，是會怕病人的免疫球低下，進而造成可能的感染，第二有或許莫須瘤可能會影響到新冠疫苗效果，這也是我們今天所想討論的重點，而在目前美國風濕學會針對需使用新冠疫苗的風濕科病患做了以下建議，對於需使用莫須瘤的病患，特別強調希望病人能保護自己來避免新冠病毒的感染，而接受疫苗的時間點也建議在下次打莫須瘤的四週之前[1]，但是這些建議目前也多是基於理論和藥物的藥理學去做推論。

大家或許有注意到去年以色列在狂打BNT疫苗後的一篇報導[2]，在他們簡單統計了打完BNT疫苗後的突破性感染症，在統計152位打完BNT疫苗後的住院病人後，分析其相關的風險因子，其中有百分之四十的病患為免疫缺損的病患，而文中又點明了打莫須瘤的病患也是其中較重的的風險因子，如果住院病人分為預後好或壞兩組，有施打莫須瘤的病人相差到三倍的風險，但是細看一下文章的研究族群，主要是淋巴癌的病患在使用莫須瘤，而且分析的數量也相對較少，但是這一篇臨床研究也提醒我們要注意莫須瘤使用於我們科病患的風險。

後來又有一篇在ARD上的letter討論到莫須瘤會減低疫苗的B細胞的反應但不會對T細胞免疫反應產生影響[3]，但研究的數量相對較少，主要是找五個常規使用莫須瘤的病患，去和年紀性別相匹配的正常人，看看他們接授BNT疫苗後的體液免疫反應，其中僅有兩位病人可以測得週邊CD19+ B cell，而對照打完兩劑BNT的四位正常人，四位全都有正常的B cell反應，在小規模的人體實驗，可看到莫須瘤可能影響B cell的反應性，而研究人員有進一步的在測試T cell的反應，以正常人和病人族群，使用SARS-CoV-2 peptides去刺激interferon (IFN)-γ response來決定T cell的反應，結果發現兩組是都有正常反應，所以看起來類風濕關節炎的病患使用莫須瘤要小心疫苗的效果變差。

但是最後一篇要分享的也是登在2021年的ARD上的文章，主要也是以小白鼠的動物研究[4]，在這裡發現莫須瘤從藥理及目前的研究上可以知道會影響到B cell分泌抗體的反應，但他們也發現莫須瘤也會影響vaccination-induced CD8+ T cell的反應，因為B cell也會透過type I interferon-dependent的方法去促進CD8+ T cell的活化反應，所以其實都有可能影響到，這些免疫反應都是環環相扣的，不會只單一影響一處。

總結以上，類風濕節炎的病人在目前Covid-19大流行下，基本上還是建議每位病人在疾病穩定之下都要打疫苗，而在使用莫須瘤的病患更要小心建議，因為畢竟多個研究報告討論到病患得到Covid-19的重症率也較高，所以要把握好疫苗注射的時間點就是很重要的事情，在我目前的臨床操作也是儘量在下一個莫須瘤治療開始之前，請病患完成新冠疫苗的接種。

References

1.Curtis, J.R., et al., American College of Rheumatology Guidance for COVID-19 Vaccination in Patients With Rheumatic and Musculoskeletal Diseases: Version 1. Arthritis Rheumatol, 2021. 73(7): p. 1093-1107.

2.Brosh-Nissimov, T., et al., BNT162b2 vaccine breakthrough: clinical characteristics of 152 fully vaccinated hospitalized COVID-19 patients in Israel. Clin Microbiol Infect, 2021. 27(11): p. 1652-1657.

3.Bonelli, M.M., et al., SARS-CoV-2 vaccination in rituximab-treated patients: evidence for impaired humoral but inducible cellular immune response. Ann Rheum Dis, 2021. 80(10): p. 1355-1356.

4.Graalmann, T., et al., B cell depletion impairs vaccination-induced CD8(+) T cell responses in a type I interferon-dependent manner. Ann Rheum Dis, 2021. 80(12): p. 1537-1544.

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